Cannabis bei Krebs: Arzneimittel-Wechselwirkungen? Beeinflussen THC und Cannabidiol die medikamentöse Krebstherapie? (Deutsches Krebsforschungszentrum)

Das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) berichtete über mögliche Wechselwirkungen zwischen Cannabinoiden und Krebsmedikamenten, vor allem hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen beim Abbau dieser Medikamente in der Leber sowie der Beeinflussung von Transportproteinen. Die Datenlage ist noch sehr dünn. Zudem weisen die Autoren darauf hin, dass Wechselwirkungen in Zellexperimenten „größtenteils mit Konzentrationen erzielt [wurden], die weit über denen liegen, die Patienten bei bestimmungsgemäßem Gebrauch einnehmen.“

Weitere mögliche problematische Kombinationen stellen die gleichzeitige Verwendung von Tamoxifen und Cannabinoiden sowie die gleichzeitige Verwendung bestimmter Immuntherapien mit Cannabis dar. Tamoxifen bindet auch an Cannabinoidrezeptoren, sodass seine Wirksamkeit durch Cannabinoide beeinflusst werden könnte. Da THC und CBD immunsuppressive Eigenschaften besitzen, könnte die Wirksamkeit besimmter Immuntherapien ebenfalls beinträchtigt werden.

Cannabis bei Krebs: Arzneimittel-Wechselwirkungen? Beeinflussen THC und Cannabidiol die medikamentöse Krebstherapie?

Seit über einem Jahr können Ärzte ihren schwerkranken Patienten im Einzelfall Cannabisblüten (Medizinalhanf) als Rezepturarzneimittel verordnen. Die Anwendung der darin enthaltenen Cannabinoide ist in der supportiven Krebsmedizin eigentlich nichts Neues. Dennoch erreichen den Krebsinformationsdienst – auch aufgrund der erhöhten medialen Aufmerksamkeit – immer wieder Anfragen zu möglichen Wechselwirkungen mit der Tumortherapie. Aus diesem Grund haben wir die derzeitige Evidenzlage zum Interaktionspotenzial von Cannabis mit Krebsmedikamenten für Sie recherchiert

Cannabis: Im medizinischen Versorgungsalltag angekommen
Im März 2018 – ein Jahr nach der Freigabe von Cannabis zu medizinischen Zwecken – resümierte Dr. Andreas Kiefer, Präsident der Bundesapothekerkammer, dass Cannabisrezepturen zumindest teilweise im Versorgungsalltag angekommen sind. So verzeichnete die Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) im Jahr 2017 einen von Quartal zu Quartal steigenden Absatz an Cannabisblüten bei gesetzlich Krankenversicherten.

Steigender Informationsbedarf zu Cannabis
Vor diesem Hintergrund steigt auch der Informationsbedarf der Patienten zu Cannabis-basierten Medikamenten und Rezepturen. Sowohl Ärzte als auch Apotheker werden deshalb mehr und mehr in der Beratung zu Cannabis gefordert. Das Thema Wechselwirkungen ist hier ein wichtiger Aspekt. Dass Müdigkeit zunehmen und Konzentrationsfähigkeit sowie Reaktionsvermögen abnehmen können, wenn Cannabis mit psychotropen Stoffen wie Alkohol, Sedativa oder Hypnotika kombiniert wird, ist unter Fachleuten bekannt. Doch wie sieht es bei der Frage nach Wechselwirkungen mit der antineoplastischen Tumortherapie aus?

Wechselwirkungen: Um diese Cannabis-Präparate geht es
Im Fokus der pharmakologischen Wirkungen von Cannabis stehen die beiden Cannabinoide Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC, psychoaktiv) und Cannabidiol (CBD, nicht psychoaktiv). Sie beeinflussen im Wesentlichen auch das Wechselwirkungspotenzial von Cannabis. Je nachdem welches Cannabis-basierte Arzneimittel eingesetzt wird, ist der Gehalt an THC und CBD unterschiedlich.

Übersicht der Cannabis-basierten Arzneimittel
Nabilon ist ein synthetisches Cannabinoid (THC-Derivat) in Kapselform.
Dronabinol (Tetrahydrocannabinol, THC) wird für medizinische Zwecke aus Orangenschalen synthetisiert. Es ist in Kapselform oder als ölige Lösung zur Einnahme sowie als ethanolische Lösung zur Inhalation verfügbar.
Cannabidiol (CBD) ist eine ölige Lösung zur Einnahme, die aus der Hanfpflanze (Cannabis sativa) gewonnen wird.
Nabiximols ist ein Extrakt aus der Hanfpflanze und als Mundspray verfügbar. Es beinhaltet eine 1:1-Kombination von THC und CBD in definierter Menge. Medizinisches Cannabis (Medizinalhanf) sind die Blüten der Hanfpflanze. Deren Konzentration an THC und CBD schwankt, je nach eingesetzter Sorte. Rezeptierbar sind etwa Tees oder Zubereitungen zur Inhalation nach Verdampfen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen: In vitro-Evidenz
In einer umfangreichen Übersichtsarbeit hat eine französische Expertengruppe die Evidenz zum Interaktionspotenzial von Cannabis mit Krebsmedikamenten zusammengestellt: Demnach zeigen sowohl Tetrahydrocannabinol (THC) als auch Cannabidiol (CBD) diverse mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungsmechanismen. CBD scheint unter allen Cannabinoiden das größte Risiko für Interaktionen zu bergen.

Geringe Datenlage, viel Ungewissheit
Allerdings weisen die Autoren des Reviews darauf hin, dass zu diesem Thema noch zu wenige Daten vorliegen und diese wenig aussagekräftig sind. So stammen die meisten Ergebnisse aus in vitro-Versuchen. Zudem wurden sie größtenteils mit Konzentrationen erzielt, die weit über denen liegen, die Patienten bei bestimmungsgemäßem Gebrauch einnehmen. Unabhängig davon, gehen Experten davon aus, dass die klinische Relevanz Cannabinoid-induzierter Wechselwirkungen erheblich variieren kann, je nachdem welches Produkt, auf welchem Weg und unter welchen Begleitumständen eingesetzt wird.

Wechselwirkungen über Membrantransporter
Substrate von Membrantransportern (Beispiele): P-Glykoprotein: Doxorubicin, Etoposid, Methotrexat, Paclitaxel, Nilotinib, 
Sunitinib Breast Cancer Resistance Proteine (BCRP): Topotecan, Mitoxantron, Lapatinib, Dasatinib, Doxorubicin 
Multidrug Resistance-Related Proteine 1 (MRP1): Cyclophosphamid, Irinotecan, Vinblastin

Verschiedene in vitro-Daten weisen auf einen hemmenden Effekt von THC und CBD auf transmembranäre Arzneimitteltransportsysteme hin. Dazu gehören beispielsweise das P-Glykoprotein (P-gp), das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) oder das Multidrug Resistance-Related Proteine 1 (MRP1). 
Transportproteine schleusen fremde Stoffe wie Zytostatika (Substrate) aus einer Zelle heraus und bestimmen damit wesentlich die Wirksamkeit einer Tumortherapie. Werden die Transportproteine in ihrer Aktivität inhibiert, kann beispielsweise die Bioverfügbarkeit der entsprechenden Krebsmedikamente steigen. Ob und wie sich klinisch eine Hemmung von Arzneistofftransportern durch Cannabinoide auf die Toxizität und Wirksamkeit von Krebsmedikamenten auswirkt, lässt sich auf Basis dieser Daten allerdings noch nicht beurteilen.

Wechselwirkungen über Cytochrom P450
Substrate von CYP-Enzymen (Beispiele): 
CYP3A4: Cyclophosphamid (Prodrug), Docetaxel, Paclitaxel, Tyrosinkinasehemmer (z. B. Imatinib, Sorafenib, Sunitinib, Nilotinib), Tamoxifen (Prodrug)
CYP2D6: Tamoxifen (Prodrug)
CYP2C9: Cyclophosphamid (Prodrug)

Die Cannabinoide Tetrahydrocannabinol (THC) als auch Cannabidiol (CBD) werden in der Leber über Enzyme der Cytochrom-P450-Familie – darunter CYP2C9 und CYP3A4 – verstoffwechselt. Deshalb gehen Experten von Wechselwirkungen mit Medikamenten aus, die auf gleichem Wege metabolisiert werden.

In vitro-Experimente scheinen diese Vermutung zu bestätigen:
So hemmten THC und CBD die Aktivität verschiedenster CYP-Enzyme, darunter CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C9. Die Folgen können je nach Substrat unterschiedlich sein: Sind die CYP-Enzyme am Abbau des Medikaments beteiligt, würde eine Hemmung den Plasmaspiegel der Wirkstoffe und damit das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen. Wird das CYP-Enzym benötigt, um ein Prodrug in den wirksamen Metaboliten umzuwandeln, könnte eine Hemmung die Wirksamkeit des Krebsmedikaments vermindern.

Allerdings fehlen auch hier entsprechende in vivo-Daten und Ergebnisse aus Interaktionsstudien mit Krebspatienten, die Aussagen über die klinische Relevanz dieser Hemmung erlauben.

Zu beachten ist außerdem: Da THC und CBD vor allem über CYP3A4 verstoffwechselt werden, können Inhibitoren von CYP3A4 wie beispielsweise das Antiemetikum Aprepitant oder bestimmte Antibiotika (Clarithromycin oder Erythromycin) die Konzentration der beiden Cannabinoide erhöhen.

Fazit für die Praxis
Daten aus der Grundlagenforschung und daraus abgeleitete theoretische Überlegungen lassen vermuten, dass Wechselwirkungen zwischen Cannabis-basierten Arzneimitteln und Krebsmedikamenten grundsätzlich möglich sind. Da konkrete Interaktionsstudien mit Krebspatienten fehlen, lässt sich die klinische Relevanz dieser Beobachtungen jedoch nicht abschließend bewerten. Aus diesem Grund empfiehlt es sich für Ärzte und Apotheker, an die Möglichkeit von Cannabis-basierten Wechselwirkungen mit Krebsmedikamenten zu denken – vor allem dann, wenn sich bei Patienten unter Cannabis-Therapie Auffälligkeiten bei ihrer Tumortherapie ergeben.

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